Délimitation supplémentaire des phénotypes liés à la RAD21.
Délimitation supplémentaire des phénotypes liés à la protéine structurale de la cohésine intégrale RAD21.
Les variations appelées « aberrations » dans le gène RAD21 ont été associées à des phénotypes cliniques qui chevauchent celui du syndrome de Cornelia de Lange (CDLS).1.
Bien qu'il ait été déclaré que les variantes de RAD21 conduisent à un phénotype CDLS relativement modéré, le nombre d'individus rapportés sur lesquels cela a été basé est faible et la compréhension des aspects cognitifs et comportementaux est limitée.(1).
Nous visions à fournir un aperçu complet des variantes RAD21 rapportées jusqu'à présent, et à rassembler les données phénotypiques associées avec un accent particulier sur le développement, la cognition et le comportement.
Des données cliniques, développementales, cognitives et comportementales ont permis un phénotypage profond dans une cohorte principale de 29 patients sur 22 familles (24 avec des variantes de séquence et 5 avec de petites micro-délétions englobant RAD21). Nous avons comparé le phénotype de ces 29 patients à celui des patients CDLS avec des variantes en NIPBL et SMC1A2 3, et étudié les relations génotype-phénotype.
En utilisant l'enquête internationale, la littérature et la recherche dans les bases de données, nous avons identifié 53 cas de 37 familles dans lesquelles le phénotype pouvait être attribué de manière fiable à RAD21 (y compris des patients présentant des micro-délétions, des microduplications, des variantes de séquence hétérozygotes et homozygotes de RAD21). Ceux-ci ont été diagnostiqués par des approches génétiques ciblées et non ciblées. Nous avons effectué des analyses in silico de l'effet de toutes les variantes de séquences sur le niveau protéique.
Les 29 patients de la cohorte principale avaient un tel nombre de caractéristiques de CDLS que cela était suffisant pour justifier des tests de génétique moléculaire pour CDLS ; 13 répondaient aux critères cliniques pour le CDLS classique et 12 pour le CDLS non classique. Dans l'ensemble, les problèmes somatiques, cognitifs et comportementaux étaient nettement moins fréquents et, s'ils étaient présents, moins sévères, dans les cas RAD21 par rapport aux patients des cohortes NIPBL et SMC1A. Pourtant, des déficiences dans la plupart des domaines associés au CDLS ont été trouvées, et même sans déficience intellectuelle. Les patients ont tendance à avoir des problèmes subtils de développement, de cognition et de comportement. Les résultats remarquables, qui diffèrent des patients atteints de variantes NIPBL ou SMC1A, incluent une rareté de comportements d'automutilation et une absence apparente de malformations majeures des membres dans notre groupe de patients.
La cohorte principale comprenait 2 mutations récurrentes, chacune dans 2 familles, sans différences claires dans les phénotypes. D'autres analyses génotype-phénotype sont en cours. L'exploration de six familles avec plusieurs membres de la famille affectés a montré une variation intrafamiliale marquée, avec une partie des patients seulement identifiée après le diagnostic chez un enfant ou une fratrie. Les différences majeures au sein des membres touchés d'une famille ont des conséquences évidentes pour le consortium. Cette série de cas représente un aperçu complet de toutes les variantes de séquences RAD21 signalées jusqu'à présent. Les données devraient être utiles aux médecins lorsqu'ils conseillent les familles avec des membres affectés avec une variation RAD21.
- references;
- ^ Kline AD, Moss JF, Selicorni A, Bisgaard AM, Deardorff MA, Gillett PM, et al. Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Genet. 2018;19(10):649-66.
- ^ Huisman S, Mulder PA, Redeker E, Bader I, Bisgaard AM, Brooks A, et al. Phenotypes and genotypes in individuals with SMC1A variants. Am J Med Genet A. 2017;173(8):2108-25.
- ^ Mulder PA, Huisman S, Landlust AM, Moss J, Consortium SA, Piening S, et al. Development, behaviour and autism in individuals with SMC1A variants. J Child Psychol Psychiatry. 2019;60(3):305-13.
CdLSWorld Conference 2019, Germany and Netherlands, Ahrweiler, published on 31 juil. 2019
