Czym jest Zespół Cornelii de Lange?
Zespół Cornelii de Lange (CdLS) jest rzadkim zaburzeniem rozwojowym, które występuje od urodzenia. Zespół został nazwany na cześć holenderskiej lekarki dziecięcej Cornelii de Lange, która po raz pierwszy opisała to zaburzenie w 1933 roku (1). Szacuje się, że od 1 na 10,000 do 1 na 30,000 osób w populacji ma CdLS (2).
CdLS może dotyczyć wielu części ciała, a osoby z CdLS mogą wykazywać cechy fizyczne, poznawcze i behawioralne (1). Cechy poznawcze to procesy oparte na mózgu, takie jak pamięć i myślenie. Cechy behawioralne odnoszą się do pewnych zachowań, które osoby z CdLS mogą mieć częściej. Cechy te mogą się znacznie różnić u osób dotkniętych chorobą, od niewielkich różnic w porównaniu z innymi ludźmi do bardzo zauważalnych różnic.
Klasyczne (lub typowe) CdLS może być łatwo rozpoznane od urodzenia przez doświadczonego lekarza dziecięcego (pediatrę) lub genetyka klinicznego (lekarza, który diagnozuje i wspiera rodziny z zaburzeniami genetycznymi). Dzieje się tak, ponieważ osoby z CdLS często mają charakterystyczne rysy twarzy, wzorce wzrostu i różnice w kończynach (patrz rysunek 1 ). Cechy te tworzą klasyczny fenotyp CdLS, który opisuje fizyczne, poznawcze i behawioralne cechy związane z tym zespołem.
Ważne jest, aby pamiętać, że jeśli u danej osoby zdiagnozowano CdLS, nie oznacza to, że będzie ona wykazywać wszystkie cechy charakterystyczne dla tego zespołu. Na przykład, mogą występować różnice w budowie twarzy i kończyn w różnym stopniu. Należy również pamiętać, że każdy chory na CdLS jest indywidualnością i posiada cechy przekazane przez rodzinę.
CdLS jest zaburzeniem genetycznym. Oznacza to, że jest ono spowodowane zmianą w materiale genetycznym; zmiana ta nazywana jest mutacją. Przyczyny genetyczne CdLS są skomplikowane, a badania mające na celu pełne zrozumienie wszystkich przyczyn genetycznych wciąż trwają. CdLS jest zwykle powodowane przez zmianę w jednym z siedmiu genów (indywidualne instrukcje genetyczne w DNA, które sprawiają, że jesteśmy tym, kim jesteśmy). Siedem genów związanych z CdLS to: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 i ANKRD11. Zmiana w jednym z tych genów wpływa na "kompleks kohezyny". Oznacza to, że kompleks białek kohezyny nie funkcjonuje tak jak powinien w komórkach organizmu, powodując zmiany w rozwoju człowieka. Zobacz sekcję "Co powoduje zespół Cornelii de Lange", aby uzyskać więcej informacji.
Fig. 1 | Fenotyp twarzy u osób z zespołem Cornelii de Lange.
a | Klasyczny fenotyp zespołu Cornelii de Lange (CdLS) wynikający z wariantu NIPBL. b | Nieklasyczny fenotyp CdLS u osobnika z wariantem NIPBL. c | Dorosły z wariantem NIPBL i klasycznym fenotypem. d | Nieklasyczny fenotyp u osobnika z wariantem SMC1A. e | Klasyczny fenotyp u osobnika z wariantem SMC3. f | Nieklasyczny fenotyp u osobnika z wariantem RAD21. g | Nieklasyczny fenotyp u osobnika z wariantem HDAC8. h | Nieklasyczny fenotyp u osobnika z wariantem ANKRD11.
W ciągu ostatnich 10 lat opracowano testy genetyczne do diagnozowania osób z zaburzeniami rozwojowymi. Te testy genetyczne są wykonywane przez genetyków molekularnych i mogą zidentyfikować zmiany w każdym z siedmiu genów, które są związane z CdLS. Testy genetyczne wykazały, że istnieje nakładanie się genów przyczynowych i cech charakterystycznych dla osób z CdLS i innymi zaburzeniami rozwojowymi.
Na przykład, pewne zmiany w genie SMC1A zostały zidentyfikowane u osób z cechami, które przypominają zespół Retta (inne zaburzenie neurorozwojowe związane z niepełnosprawnością intelektualną) i niewiele cech, które przypominają CdLS. Dzieje się tak pomimo potwierdzenia, że SMC1A jest genem przyczynowym dla CdLS (3). Innym przykładem jest to, że niektóre osoby mają zmiany w genach (takich jak ANKRD11 i NAA10), które są związane z zaburzeniami rozwojowymi innymi niż CdLS, ale wykazują cechy związane z fenotypem CdLS (4,5).
W rezultacie, ogólny fenotyp CdLS został scharakteryzowany jako spektrum, co oznacza szereg wyników klinicznych i cech charakterystycznych (patrz rysunek 2). Spektrum CdLS obejmuje klasyczny (typowy) fenotyp CdLS, obok innych zespołów o podobnych, ale nieklasycznych (atypowych) cechach CdLS, które są spowodowane zmianami w genach związanych z CdLS.
Uwaga: Syndromy spowodowane zmianami w genach związanych z CdLS, ale bez wielu cech CdLS nie są uwzględnione w spektrum.
Fig. 2 | Fenotypy klasyfikowane jako zespół Cornelii de Lange (CdLS) mogą być zdefiniowane jako spektrum.
Wszystkie siedem zidentyfikowanych genów, które są związane z CdLS, wpływają na kompleks kohezyny. Spektrum CdLS obejmuje osoby z klasycznym fenotypem CdLS, u których dotknięty gen został lub nie został zidentyfikowany (jeśli badanie genetyczne nie jest w stanie określić rozpoznania CdLS, można to ustalić na podstawie oceny cech klinicznych). Spektrum obejmuje również osoby z nieklasycznym fenotypem CdLS, u których występuje wariant genu wpływający na kompleks kohezyny. Istnieją również osoby, które są nosicielami wariantu genu zaangażowanego w funkcjonowanie kompleksu kohezyny, ale wykazują niewielkie lub żadne podobieństwo do klasycznego fenotypu CdLS. Osoby te nie mieszczą się w spektrum CdLS. Należy pamiętać, że zarówno klasyczne, jak i nieklasyczne CdLS może dotyczyć osób o łagodnym lub ciężkim przebiegu. Znak zapytania na rysunku wskazuje, że mogą istnieć geny powodujące spektrum CdLS, które nie pełnią funkcji kohezyny; takie geny są obecnie nieznane, ale mogą istnieć i nie należy ich wykluczać.
Grupowanie osób dotkniętych CdLS w spektrum CdLS ułatwia wymianę wiedzy i kontakt pomiędzy osobami dotkniętymi chorobą i ich rodzinami. Oznacza to, że osoby i rodziny mogą się wzajemnie wspierać, a także prowadzi do zwiększenia uwagi badaczy. Jednakże, identyfikacja różnic pomiędzy osobami w obrębie spektrum CdLS jest również istotna w celu dostosowania opieki do każdej osoby.
Międzynarodowa Grupa Konsensusu CdLS
Ze względu na dużą zmienność spektrum CdLS, jak również opieki i postępowania z poszczególnymi osobami, grupa międzynarodowych ekspertów utworzyła "Międzynarodową Grupę Konsensusu CdLS" w celu opracowania szeregu zaleceń. Eksperci należący do tej grupy są członkami Naukowej Rady Doradczej Światowej Federacji Grup Wsparcia Chorych na CdLS. Zalecenia te zostały przedstawione i wyjaśnione w niniejszym dokumencie, a pełna lista zaleceń jest również dostępna na końcu.
Jakie są fizyczne cechy zespołu Cornelii de Lange?
Istnieje kombinacja oznak i objawów, które definiują fenotyp spektrum CdLS. Eksperci z Międzynarodowej Grupy Konsensusu CdLS (patrz Tabela 1 dla procesu głosowania) podzielili je na cechy kardynalne (uważane za najczęstsze w CdLS) i cechy sugerujące (które są mniej specyficzne dla CdLS) (Rekomendacja 1 = R1). Przy ocenie cech charakterystycznych, cechom kardynalnym przyznaje się po 2 punkty, jeśli są obecne, a cechom sugestywnym po 1 punkcie, jeśli są obecne (R2; Patrz Ramka 1).
Tabela 1: Szczegóły procesu głosowania konsensusowego w Delphi (ustrukturyzowany proces komunikacji między panelem ekspertów wykorzystany do osiągnięcia konsensusu w sprawie zaleceń CdLS).
Poziom dowodów | Definicja | Głosy (%) |
---|---|---|
+++ | Dowody lub ogólna zgoda wskazują na pełną zgodę z zaleceniem | ≥70 |
+ | Dowody lub ogólna zgoda wskazują na korzyść zalecenia | 50-69 |
+ | Dowody lub ogólna zgoda są słabe dla tego zalecenia | 26-49 |
- | Niewystarczające dowody lub ogólna zgoda co do zalecenia | <26 |
37 międzynarodowych ekspertów głosowało cyfrowo nad zaleceniami. W przypadku wszystkich zaleceń ponad 90% ekspertów w pełni zgadzało się z zaleceniami. Przedstawiciele grup pacjentów nie wzięli udziału w głosowaniu.
Box 1: Cechy kliniczne zespołu Cornelii de Lange
Cechy | Cechy główne1 | Cechy sugestywne 2 |
---|---|---|
Spotkanie przyśrodkowych brwi w linii środkowej i/lub gęste brwi | X | |
Krótki nos | X | |
wklęsły grzbiet nosa (grzbiet nosa zakrzywiający się ku tyłowi do wyimaginowanej linii łączącej nasadę i czubek nosa) | X | |
nos z zadartym czubkiem | X | |
Długa, niewyraźna wynienka nosowo-wargowa (pionowe wgłębienie w środkowej części górnej wargi) | X | |
Cienka warga górna | X | |
Odwrócone w dól kąciki ust | X | |
Obecność mniejszej niż normalna liczby palców i/lub brak palców u rąk lub nóg od urodzenia | X | |
Wrodzona przepuklina przeponowa (nieprawidłowy otwór w przeponie obecny od urodzenia) | X | |
Całościowe opóźnienie w rozwoju i/lub niepełnosprawność intelektualna/niepełnosprawność w uczeniu się | X | |
Prenatalne opóźnienie wzrostu (ograniczenie wzrostu przed urodzeniem) | X | |
Postnatalne opóźnienie wzrostu (ograniczenie wzrostu po urodzeniu) | X | |
Mikrocefalia (zmniejszony rozmiar głowy, może wystąpić przed lub po urodzeniu) | X | |
Małe dłonie i/lub stopy | X | |
Krótki piąty palec | X | |
Nienormalnie zwiększony wzrost włosów | X |
- ^ przyjęte za najczęściej występujące; 2 punkty jeśli obecne
- ^ mniej specyficzne dla CdLS; 1 punkt jeśli obecne
Punktacja skali
- 11 punktów i więcej, z czego co najmniej 3 są kardynalne: klasyczne CdLS
- 9 lub 10 punktów, z których co najmniej 2 są kardynalne: nieklasyczne CdLS
- 4-8 punktów, z których co najmniej 1 jest kardynalny: osoba powinna być przebadana genetycznie w kierunku CdLS
- Mniej niż 4 punkty: brak wystarczających wskazań do przeprowadzenia badań genetycznych w kierunku CdLS.
Ważne jest, aby pamiętać, że osoba z CdLS może nie mieć wszystkich tych cech. Osoba z CdLS może mieć wiele z tych cech lub tylko kilka.
Spektrum CdLS Kryteria kliniczne (ocena punktowa)
Międzynarodowa Grupa Konsensusu CdLS uzgodniła kryteria dla spektrum CdLS, które opierają się na cechach kardynalnych i sugestywnych (jak pokazano w Ramka 1). Kryteria te oparte są na punktach.
Wynik 11 lub więcej wskazuje na klasyczne CdLS, jeśli obecne są co najmniej 3 cechy kardynalne.
Jeśli wynik 11 lub więcej jest osiągnięty, diagnoza CdLS jest potwierdzona, niezależnie od tego, czy istnieje zmiana w jednym z 7 znanych genów dla CdLS.))- Wynik 9 lub 10 wskazuje na nieklasyczne CdLS, jeśli obecne są co najmniej 2 cechy kardynalne.
- Wynik 4 lub więcej jest wystarczający do przeprowadzenia badań genetycznych w kierunku CdLS, jeśli występuje przynajmniej 1 cecha kardynalna.
- Wynik 4 lub mniej jest niewystarczający do przeprowadzenia badań genetycznych.
Poniższy rysunek przedstawia niektóre z głównych cech CdLS:
Fig. 3: Główne cechy twarzy w zespole Cornelii de Lange. Cechy twarzy, które są najbardziej charakterystyczne dla zespołu Cornelii de Lange (CdLS) obejmują spotkanie przyśrodkowych brwi w linii środkowej, grube brwi, krótki nos, wklęsły grzbiet nosa i odwrócony czubek nosa, długą i gładką rynienkę nosowo-wargową, cienką górną wargę i odwrócone w dół kąciki ust. Cechy nietwarzowe (nie pokazane), które są uważane za główne cechy CdLS, obejmują brak jednego lub więcej palców, brak wszystkich palców u rąk i/lub nóg oraz przepukliny w przeponie.
Stopień ciężkości
Procedury oceny ciężkości CdLS zostały opisane w celu określenia stopnia ciężkości CdLS. (2,10,11,12). Należy zauważyć, że żadna z tych procedur nie bierze pod uwagę ciężkości CdLS, jakiej doświadczają rodziny. Procedury oceny punktowej nie uwzględniają również ciężkości wszystkich układów narządowych, które mogą być dotknięte CdLS.
Międzynarodowa Grupa Konsensusu CdLS sugeruje, że obecne schematy oceny ciężkości choroby powinny być stosowane ostrożnie. Grupa uznaje potrzebę opracowania skali nasilenia choroby, która odzwierciedlałaby nasilenie doświadczane przez rodziny (R3).
Zalecane cechy fizyczne:
R1: Spektrum CdLS obejmuje szereg fenotypów składających się z klasycznego (lub typowego) CdLS i nieklasycznego CdLS, które charakteryzują się kombinacją cech (zobacz Box 1).
R2: Międzynarodowa Grupa ds. Konsensusu CdLS proponuje kryteria konsensusu oparte na obecności kombinacji objawów i cech (zobacz Box 1).
Diagnoza klasycznego CdLS może być potwierdzona, jeśli osiągnięty zostanie wynik 11 punktów, niezależnie od obecności wariantu w genie, o którym wiadomo, że powoduje CdLS.
R3:Obecnie dostępne schematy oceny nasilenia objawów powinny być stosowane ostrożnie, ponieważ nie odzwierciedlają one w wystarczającym stopniu nasilenia objawów odczuwanych przez osoby z CdLS i ich rodziny.