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¿Se puede hacer diagnóstico del SCdL?


¿Se puede hacer diagnóstico prenatal (antes del nacimiento) del SCdL?

Hay varios indicadores que pueden justificar el diagnóstico prenatal (antes del nacimiento) de SCdL. Los indicadores pueden ser progenitores con un hijo anterior diagnosticado de SCdL, o un nuevo embarazo en una familia con una mutación genética conocida en un gen asociado al SCdL.

Otro indicador podría ser no tener historial familiar pero sí rasgos físicos sugerentes de SCdL en una ecografía prenatal.

Los hallazgos prenatales indicativos de SCdL pueden incluir:

  • Retraso del crecimiento intrauterino (RCIU)
    El RCIU se produce cuando el crecimiento de un feto se ralentiza o se detiene a lo largo del embarazo. Es el rasgo indicativo más común del SCdL en un feto en desarrollo, y generalmente comienza en el segundo trimestre (meses 4 a 6) del embarazo  (50).
  • Anomalías prenatales de extremidades
    P.ej. Manos y pies pequeños y/o ausencia o acortamiento de miembros.
  • Perfil facial anómalo
    P.ej. Una mandíbula inferior más pequeña de lo normal (micrognatia) o un maxilar superior prominente  (51).
  • Grosor nucal elevado
    Un acúmulo de líquido bajo la piel detrás del cuello del feto.
  • Hernia diafragmática
    Un defecto (agujero) en el diafragma, el músculo bajo los pulmones responsable de la respiración. El hueco permite que los órganos del abdomen pasen al tórax.
  • Malformación cardíaca
    Cardiopatías congénitas (50).

Si una ecografía revela hallazgos indicativos de un trastorno genético, un médico o asesor genético hablará con los padres sobre los posibles beneficios y riesgos de realizar un estudio genético prenatal. El médico o el asesor genético ayudará a los padres a tomar una decisión según los estudios disponibles (R7).

Si los padres ya tienen un hijo con SCdL o hay un miembro de la familia con una mutación conocida en un gen asociado al SCdL, un médico o asesor genético hablará de los posibles beneficios y riesgos de un estudio genético prenatal.
Un estudio genético prenatal se puede realizar utilizando ADN procedente de muestras de células de la placenta (el órgano responsable del suministro de sangre de la madre al feto en desarrollo) o del líquido amniótico (el fluido que rodea al feto en el útero). Los estudios genéticos pueden identificar mutaciones en cualquiera de los siete genes que se asocian al SCdL (R8).

Los estudios genéticos pueden ayudar a que los padres tomen decisiones acerca de estudios posteriores, del cuidado o tratamiento durante el embarazo o después del nacimiento del niño. Es importante recordar que cualquier estudio prenatal que se ofrezca es opcional. La decisión de si los estudios disponibles son útiles o deseados dependerá de la familia.

La prueba de cribado más novedosa, no invasiva, con ADN fetal libre de células (también denominado test prenatal no invasivo o TPNI) puede identificar varios cambios genéticos en el feto en desarrollo en la sangre de la madre. Esto podría detectar mutaciones en genes causantes de SCdL. En familias con hijos previos con SCdL y una mutación conocida, este estudio podría ser un modo útil para estudiar el gen específico que podría estar afectado. Sin embargo, en familias sin un hijo previo con SCdL, el resultado sería difícil o imposible de interpretar con precisión, y seguramente precisaría de una explicación más amplia. Tampoco se puede evaluar el mosaicismo en este tipo de estudio, lo que significa que podría no ser útil para el SCdL.

Pruebas genéticas para el espectro SCdL (tras el nacimiento)

Se han desarrollado estudios genéticos para identificar mutaciones en cualquiera de los genes asociados al espectro SCdL. Se puede consultar con un genetista clínico si los padres lo consideran útil para hablar de la posibilidad de estudiar al recién nacido con síndrome asociado al espectro SCdL. Un estudio genético no siempre es apropiado ni necesario (particularmente si un médico está muy seguro del diagnóstico clínico), pero sería la única forma de abordar el estudio prenatal en futuros embarazos.

Secuenciación de panel de genes

El estudio genético más efectivo para identificar una mutación en un gen conocido causante del SCdL es la secuenciación de un panel de genes. La secuenciación de un panel de genes analiza múltiples genes a la vez. Cuando se estudia el espectro SCdL, el panel debería incluir al menos los siete genes conocidos del SCdL (ver figura 5 ). La mayoría de los laboratorios de diagnóstico genético incluyen genes adicionales que podrían causar un fenotipo similar al SCdL, tales como el CREBBP y el EP300.

Secuenciación Sanger

Aunque la secuenciación de panel de genes es el estudio genético más efectivo, puede no estar disponible en algunas partes del mundo. Los genetistas clínicos pueden utilizar otros estudios genéticos como el método de Sanger. El método de secuenciación de Sanger emplea un ordenador para buscar mutaciones genéticas en el ADN de una persona. Si un paciente tiene un fenotipo de SCdL clásico, la secuenciación Sanger del gen NIPBL es el test inicial de elcción. Si un paciente tiene un fenotipo de SCdL no clásico, se pueden secuenciar otros genes relacionados con el espectro SCdL (R9).

Estudio de mosaicismo

Cuando no se puede localizar una mutación en un gen asociado al SCdL utilizando un panel de genes o secuenciación Sanger, se puede realizar un estudio genético para evaluar si hay mosaicismo del ADN en un paciente. El mosaicismo se produce donde hay diferentes poblaciones de células con una carga genética diferente en una misma persona. Ver la sección sobre Mosaicismo.

Amplificación múltiple con sonda dependiente de ligasa

Si un test genético no es capaz de detectar el mosaicismo en el ADN de un paciente, se puede considerar realizar un estudio denominado “amplificación múltiple con sonda dependiente de ligasa (MLPAMultiplex Ligation-dependent Probe Amplification). El MLPA busca deleciones o duplicaciones en el gen NIPBL.

Molecular diagnostic pathways for cornelia de Lange syndrome.

NGS = next generation sequencing/modern genetic testing approaches.

En pacientes con fenotipo SCdL clásico, el enfoque inicial debería consistir en estudio genético de última generación, ya sea mediante el estudio simultáneo de varios genes, el estudio de todos los genes que codifican proteínas, o mediante el estudio completo del ADN del paciente. Esto debería incluir todos los genes del SCdL conocidos actualmente (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 y ANKRD11). Si esos enfoques no están disponibles, el estudio genético debería comenzar estudiando el gen NIPBL (SCdL clásico). En pacientes con fenotipo SCdL no clásico, el propio fenotipo en sí podría permitir a los clínicos experimentados determinar qué gen debería ser secuenciado en primer lugar; si ésto no fuera posible, se pueden llevar a cabo estudios genéticos de última generación. En caso de resultado negativo, debería estudiarse el mosaicismo del NIPBL y de otros genes del SCdL utilizando tejidos diferentes a la sangre (dado que no todas las células examinadas podrían mostrar la mutación), por ejemplo, células en tejidos conectivos, frotis de la mucosa de la boca o células en la orina. Hay otros estudios que se pueden realizar para investigar si se ha delecionado (perdido) o duplicado el gen NIPBL, y se denominan amplificación múltiple con sonda dependiente de ligasa y microarray cromosómico. Estos estudios se pueden utilizar antes de otras posibilidades de estudio genético o bien se pueden utilizar después de estas posibilidades para seguir investigando las mutaciones genéticas

Sección resumen

Recomendaciones de diagnóstico:
R7: Si una ecografía (sonografía) detecta hallazgos consistentes con SCdL, debería informarse a los padres sobre las posibilidades de un estudio genético prenatal.
R8: Si se ha detectado una mutación de un gen del SCdL en un hijo o embarazo anterior, se debería explicar a la familia la posibilidad de realizar un estudio diagnóstico prenatal fiable. Se pueden utilizar estudios específicos de mutaciones utilizando el ADN procedente de la placenta o del líquido amniótico.
R9:  Si está disponible, se debería realizar un estudio genético inicial con secuenciación del panel genes conocidos causantes del espectro SCdL (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 y ANKRD11).  Las normativas nacionales médico-legales, técnicas y relacionadas con los seguros médicos podrían requerir otros estudios, como la secuenciación Sanger de genes individuales.

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Adapted from: Kline, A. D., Moss, J. F., Selicorni, A., Bisgaard, A., Deardorff, M. A., Gillett, P. M., Ishman, S. L., Kerr, L. M., Levin, A. V., Mulder, P. A., Ramos, F. J., Wierzba, J., Ajmone, P.F., Axtell, D., Blagowidow, N., Cereda, A., Costantino, A., Cormier-Daire, V., FitzPatrick, D., Grados, M., Groves, L., Guthrie, W., Huisman, S., Kaiser, F. J., Koekkoek, G., Levis, M., Mariani, M., McCleery, J. P., Menke, L. A., Metrena, A., O’Connor, J., Oliver, C., Pie, J., Piening, S., Potter, C. J., Quaglio, A. L., Redeker, E., Richman, D., Rigamonti, C., Shi, A., Tümer, Z., Van Balkom, I. D. C. and Hennekam, R. C. (2018).

Traducción al español:
Feliciano Ramos

Adaptada para el público general, familias afectadas y profesionales no familiarizados con el síndrome. Traducción al español realizada por: Enrique Serrano y Feliciano Ramos

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Última modificación por Gerritjan Koekkoek el 2023/08/29 13:51
Creado por Gerritjan Koekkoek el 2019/03/27 15:09
Traducido a es por Lara Tauritz Bakker el 2020/01/27 21:21