Informacje

Co powoduje zespół Cornelii de Lange?


Przyczyny genetyczne CdLS są złożone, a badania mające na celu pełne zrozumienie wszystkich przyczyn genetycznych choroby wciąż trwają. Składu genetycznego dziecka nie można zmienić po jego poczęciu.

Spektrum CdLS zostało powiązane ze zmianą (mutacją) w materiale genetycznym. Zwykle CdLS jest powodowane przez zmianę w jednym z siedmiu genów. Geny to indywidualne instrukcje genetyczne w DNA, które sprawiają, że jesteśmy tym, kim jesteśmy. Siedem genów związanych z CdLS to: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 i ANKRD11 (R4). Zmiana w jednym z tych genów wpływa na to, co jest znane jako kompleks białkowy kohezyny (13,14,15],16,17],18).

Kompleks kohezyny pełni wiele funkcji. Jedną z nich jest regulacja procesu wielokrotnych podziałów zapłodnionej komórki jajowej w trakcie rozwoju dziecka. Proces ten wymaga, aby całe DNA (obecny materiał genetyczny) wyprodukowało drugą kopię samego siebie przed podziałem komórkowym. Podczas kopiowania DNA może dojść do zmian w kodzie genetycznym. Kompleks kohezyny reguluje również ekspresję, strukturę i organizację kodu genetycznego danej osoby (19,20,21,22).

Jeśli zmiana w kodzie genetycznym dotyczy jednego z siedmiu genów związanych ze spektrum CdLS, kompleks kohezyny nie funkcjonuje prawidłowo. Może to powodować zaburzenia w rozwoju człowieka i uważa się, że jest to podstawowa przyczyna CdLS i zespołów ze spektrum CdLS.

Dlatego też znane przyczyny CdLS nazywane są kohezynopatiami. Wynika to z faktu, że zmiany w genach związanych z CdLS wpływają na kompleks kohezyny. Jednakże nie wszystkie kohezynopatie prowadzą do CdLS.

Kompleks kohezyny składa się z wielu części. Uważa się, że istnieje rdzeń, zawierający pierścień, który może się otwierać, aby utrzymać kopie DNA razem do czasu ich podziału, jak również związane z nim białka, które pomagają regulować funkcję rdzenia. Geny zawsze kodują jedno białko; w tym przypadku każdy gen związany z CdLS koduje inną część kompleksu białkowego kohezyny.

Mutacje, które występują w genach mogą mieć małe lub duże skutki. Mogą występować pojedyncze małe mutacje (mutacje typu missense), które zmieniają tylko jedną część genu; mają one tendencję do wytwarzania białek, które mogą być w stanie wykonać niektóre z zadań, ale nie wszystkie, lub które wykonują zadania nieco inaczej. Większe lub poważniejsze mutacje (mutacje utraty funkcji) zwykle prowadzą do poważniejszych skutków, takich jak brak produkcji białka w ogóle. Delecje w obrębie jednego genu, większe niż mutacje, mogą powodować skutki podobne do mutacji powodujących utratę funkcji lub mogą mieć poważniejsze skutki. Określone warianty genów (mutacje lub delecje w genach) zostały zidentyfikowane aż u 84% osób z CdLS.

Siedem znanych genów, które są powiązane z CdLS, różni się pod względem prezentowanych cech klinicznych (Patrz Tabela 2).

Zespół Cornelii de Lange (CdLS) jest kohezynopatią

Zdj. 4 | Zespół Cornelii de Lange (CdLS) jest kohezynopatią(zmiany w genach związanych z CdLS wpływają na kompleks kohezyny). CdLS jest powodowany przez zmiany (mutacje) genetyczne, które wpływają na białka regulujące pracę kompleksu kohezyny. Elementy strukturalne tworzą pierścień, a podjednostki kohezyny (takie jak STAG 1) przyłączają się do pierścienia i tworzą część kompleksu rdzeniowego.

Tabela 2: Porównianie głównych cech klinicznych osób z różnymi wariantami genetycznymi Zespołu Cornelii de Lange.

NR = Nie raportowano
++++ = więcej niż 90% osób
+++ = 70-89% osób
++ = 50-69% osób
+ = 20-49% osób
- = mniej niż 20% osób

Geny związane z występowaniem zespołu Cornelii de Lange
 NIPBLSMC1ASMC3BRD4HDAC8RAD21ANKRD11
Wzrost/rozwój
Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu++++++++++++
Niski wzrost+++++++++++++
Mikrocefalia(mniejszy rozmiar głowy)++++++++++++++
Budowa głowy i twarzy
Szeroki kształt czaszki+++++++++++++
Niska przednia linia owłosienia+++++++++++++++
Łukowate, bujne brwi++++++++++++++++++++
Zrastanie się brwi w linii pośrodkowej+++++++++++++++++++++
Długie rzęsy++++++++++++++++
Spłaszczona nasada nosa++++++++A*
Zadarty czubek nosa++++++++++++++++
Szeroki czubek nosa+++++++++++
Długa, płaska rynienka podnosowa (pionowy wsklęsły obszar na górnej wardze)+++++++++++++++
Wąska górna warga++++++++++++++++++
Kąciki ust skierowane ku dołowi+++++++++++++++
Wysokie, łukowate (gotyckie) podniebienie+++++++++
Szeroki rozstaw uzębienia+++++++B*
Mała, słabo rozwinięta żuchwa++++++++++
Nisko ustawione i zniekształcone uszy++++++
Ciało
Brak części lub wszystkich palców+
Małe dłonie++++++++++++++++++++
Kciuki osadzone blisko nadgarstków+++++++++++++
Skrzywiony lub krótszy piąty palec++++++++++++++
Małe stopy+++++++++NR+++++++
Nienaturalnie bujne owłosienie+++++++++++++++
Wady serca++++++
Nieprawidłowe kręgi (kości kręgosłupa)++++++
Myślenie i zachowanie
Niepełnosprawność intelektualna/problemy z uczeniem się (dowolne nasilenie)+++++++++++++++++++++++++
Zaburzenia ze spektrum autyzmu++++++
Samookaleczanie się++++NR++++
Stereotypie ruchowe (proste, powtarzalne zachowania, które można powstrzymać)++++NRNR

A* = Częściej wydatna nasada nosa niż spłaszczona nasada nosa
B* = Uzębienie nie jest szeroko rozstawione, ale zęby są większe niż normalnie

NIPBL

Gen NIPBL koduje białko, które jest częścią centrum regulacyjnego kohezyny i wraz z innym genem (MAU2) pomaga w załadowaniu pierścienia na powielone DNA. Zmiany (mutacje) w NIPBL można znaleźć u około 70% osób z CdLS. Klasyczny CdLS jest zwykle spowodowany zmianami w NIPBL (13,14). Mutacje typu missense (pojedyncze małe mutacje) powodują łagodniejsze fenotypy niż mutacje typu loss of function, jak opisano tutaj. Delecje mogą występować w NIPBL u około 3% osób z CdLS. Ponadto, istnieje całkiem sporo osób z klasycznym CdLS, u których stwierdzono mozaikowatość dla mutacji w NIPBL, co oznacza, że nie wszystkie badane komórki wykazują mutację (np. mutacji nie można znaleźć w próbce krwi, ale można ją wykryć w wymazie z policzka, który pobiera komórki z wewnętrznej strony policzka.

Podczas gdy osoby z klasycznym fenotypem CdLS prawdopodobnie mają zmiany w NIPBL, osoby ze zmianami w innych genach odpowiedzialnych za CdLS mogą również spełniać kryteria klasycznego CdLS.

SMC1A

SMC1A jest odpowiedzialny za produkcję i utrzymanie głównej komponenty pierścienia kompleksu kohezyny. Zmiany w genie SMC1A zostały stwierdzone u około 5% osób z CdLS. (3).

Duża część osób ze zmianami w genie SMC1A wykazuje fenotyp nieklasyczny. (3,15,16,24,29) Osoby te mają pełniejsze brwi, mniej skrócony mostek nosowy i bardziej okrągłą twarz w porównaniu z osobami ze zmianami w NIPBL.

40% osób ze zmianami w SMC1A wykazuje fenotyp, który przypomina Zespół Retta (inne zaburzenie neurorozwojowe związane z niepełnosprawnością intelektualną) bardziej niż CdLS. (3,30,31).

Gen SMC1A znajduje się na chromosomie X. We wszystkich komórkach osób płci żeńskiej znajdują się dwie kopie chromosomu X, a w komórkach osób płci męskiej tylko jedna. Dla większości genów, jeden z chromosomów X u kobiet jest inaktywowany (wyłączony), aby uzyskać taką samą równowagę jak u mężczyzn. Jednak niektóre geny nie są inaktywowane i tak jest w przypadku SMC1A (32). Oznacza to, że mężczyźni są zazwyczaj dotknięci cięższym przebiegiem choroby niż kobiety, ponieważ kobiety mają dwie kopie genu, przy czym jedna z nich prawdopodobnie nie posiada mutacji. (3,15). Mozaikowatość dla zmian w tym genie wykryto dotychczas tylko u jednej osoby (16).

SMC3

SMC3 jest odpowiedzialny za produkcję innej ważnej części pierścienia rdzenia kompleksu kohezyny. Zmiany w SMC3 zostały pierwszy raz odnotowane u jednej osoby z nieklasyczną postacią CdLS (16) a zmiany w tym genie są rzadką przyczyną (1%) nieklasycznej postaci CdLS (33).

Zmiany w SMC3 zostały jednak stwierdzone u osób z niepełnosprawnością intelektualną, niskim wzrostem i wadami wrodzonymi, które nie spełniają kryteriów nieklasycznego CdLS (24,33). Zmiany w SMC3 są zwykle związane z mutacjami typu missense (pojedyncze, drobne mutacje; jak opisano tutaj) (33).

RAD21

RAD21 również tworzy część rdzenia kompleksu kohezyny (34). Zmiany w RAD21 zostały stwierdzone u niewielkiego odsetka (1-2%) chorych jako przyczyna CdLS. Osoby ze zmianami w RAD21 mają nieklasyczny fenotyp CdLS (17,24,35). Odnotowano zarówno mutacje typu utraty funkcji, mutacje typu "missense", a także delecje w obrębie genu RAD21. (36). Trudno jest rozpatrywać związek między tą specyficzną mutacją genu a cechami klinicznymi ze względu na małą liczbę osób, u których stwierdzono mutację w genie RAD21.

BRD4

BRD4 koduje białko, które łączy się z NIPBL i prawdopodobnie przyłącza się do białka po związaniu DNA przez pierścień kohezyny (37). Liczba zgłoszonych osób ze zmianami (mutacjami) obejmującymi BRD4 jest niewielka, ale delecja obejmująca BRD4 ma fenotyp nietypowy dla CdLS.

HDAC8

Zmiany w genie HDAC8 zostały po raz pierwszy odnotowane u osób z klasyczną i nieklasyczną postacią CdLS (18). HDAC8 znajduje się również na chromosomie X, ale może być inaktywowany. Ważne jest, aby zauważyć, że zmiany w HDAC8 mogą również powodować cechy, które nie przypominają CdLS (39). Obecnie zmiany (mutacje) w HDAC8 zostały wykryte u około 5% osób z CdLS (24,38,39,40,41,42).

Istnieje duże zróżnicowanie fenotypu u osób z mutacją w HDAC8. Zazwyczaj osoby z mutacją w HDAC8 mają nieklasyczny fenotyp CdLS, ale niektóre osoby spełniają kryteria klasycznego CdLS. Oprócz cech charakterystycznych dla CdLS, osoby ze zmianą w HDAC8 mogą wykazywać inne charakterystyczne cechy.
Należą do nich: duże ciemiączko przednie (miękkie miejsce na głowie niemowlęcia przed zrośnięciem się kości czaszki w wieku około 2 lat), szeroko rozstawione oczy lub radosna osobowość.

Ponieważ HDAC8 jest losowo inaktywowany, gdy istnieje więcej niż jeden chromosom X (41), osoby zarówno płci męskiej jak i żeńskiej mogą być dotknięte mutacją w tym genie. Niektóre z osób płci żeńskiej mogą być całkowicie zdrowe - w tych przypadkach większość z nich ma nielosową inaktywację HDAC8 z mutacją (41,42).

ANKRD11

Zmiany w genie ANKRD11 zostały odnotowane u kilku osób z nieklasycznym fenotypem CdLS (24,43 ), a inne zostały odnotowane podczas kilku obserwacji klinicznych. Osoby ze zmianami w ANKRD11 wykazują cechy, które pokrywają się z rysami twarzy i cechami sugerującymi CdLS (see Box 1).

Inne geny

Stwierdzono również zmiany w kilku innych genach związanych z fenotypem spektrum CdLS. Osoby ze zmianami w tych genach wykazują niewielką liczbę cech klinicznych obserwowanych w CdLS.

  • Zmiany w genie EP300 zostały stwierdzone u osób z pewnymi cechami sugerującymi CdLS (44).
  • Zmiany w genie AFF4 zostały stwierdzone u kilku osób z zespołem CHOPS. "CHOPS" (CHOPS tworzy akronim angielskich nazw składowych zespołu, przyp. tłum.) oznacza upośledzenie funkcji poznawczych (np. problemy z pamięcią, komunikacją i myśleniem; Cognitive impairment), gruboziarniste rysy twarzy (Coarse facial features), wady serca (Heart defects), otyłość (Obesity), zajęcie płuc (Pulmonary involvement), niski wzrost (Short stature) i dysplazję szkieletową (zaburzenie, które wpływa na kości/stawy i utrudnia wzrost; Skeletal dysplasia). Zespół CHOPS zawiera cechy, które pokrywają się z CdLS (45).
  • Zmiany w genie NAA10 zostały wykryte u niektórych osób z pewnym podobieństwem do CdLS, które jest ograniczone do obszaru wokół oczu (5).
  • Zmiany w genie TAF6 zostały wykryte w dwóch rodzinach, w których dzieci wykazywały cechy pokrywające się z CdLS (4).

Mozaicyzm

Mozaicyzm oznacza, że u danej osoby istnieją różne grupy komórek o różnym składzie genetycznym. Oznacza to, że niektóre komórki danej osoby będą posiadały mutację, a inne nie. Mozaicyzm jest często spotykany w CdLS (23). Około 15-20% osób z klasycznymi cechami CdLS ma mozaikowe zmiany w NIPBL; i chociaż jest to rzadkie, osoby z CdLS mogą mieć również mozaikowe zmiany w SMC3, RAD21 lub SMC1A. Te zmiany mozaikowe nie mogą być wykryte za pomocą testów genetycznych, które badają DNA z białych krwinek danej osoby (23,24,46).

W niektórych okolicznościach, jeśli u danej osoby stwierdza się mozaikowatość mutacji, uważa się, że mogą występować różnice w nasileniu objawów klinicznych. Jednakże, nie ma dowodów na to, że ma to miejsce w CdLS. Sugeruje się, że może istnieć selekcja przeciwko tym zmianom genowym zachodzącym w komórkach krwi (41,23,46 ), co oznacza, że mogą one nie zostać zidentyfikowane za pomocą badań krwi. Testy genetyczne mogą ocenić DNA pod kątem mosaicyzmu poprzez badanie zamiast tego: fibroblastów (komórek tkanki łącznej), komórek policzkowych (komórek z wewnętrznej strony policzka) lub komórek nabłonka pęcherza moczowego (komórek w moczu) (R5) (23,24).

Ryzyko powtórnego wystąpienia choroby w rodzinie

Poradnictwo genetyczne powinno być oferowane wszystkim rodzinom, w których członek rodziny cierpi na CdLS. Poradnictwo genetyczne polega na udzielaniu potencjalnym rodzicom informacji na temat ryzyka związanego z posiadaniem dziecka z chorobą genetyczną. Międzynarodowa Grupa Konsensusu w sprawie CdLS zaleca, aby ryzyko powtórnego wystąpienia CdLS u przyszłego dziecka różniło się w zależności od tego, który gen jest zaangażowany.

Geny (NIPBL, SMC3, RAD21, BRD4 i ANKRD11), które nie znajdują się na chromosomie X są genami autosomalnymi (dominującymi), co oznacza, że jeśli mutacja jest w pełni obecna, wystąpią efekty kliniczne. W większości przypadków mutacja jest nowa w rodzinie, kiedy dziecko rodzi się z CdLS. Odnotowano przypadki rodzin, w których występuje więcej niż jedno dziecko z CdLS, a rodzice nie są dotknięci tą chorobą (47,48). Jest to spowodowane tym, że niewielka populacja komórek jajowych lub plemników rodzica jest nosicielem mutacji (jest to tzw. mozaikowatość germinalna). Z tego powodu nigdy nie mówi się, że ryzyko powtórnego wystąpienia choroby u przyszłych dzieci jest równe zeru. Może się również zdarzyć, że rodzic z bardzo ubogimi objawami zespołu, z mutacją w jednym z tych genów będzie miał 50% (1 na 2) szans na przekazanie tej mutacji w każdej kolejnej ciąży. Wspólne doświadczenie autorów, oparte na 560 rodzinach, w których dziecko ma wariant w NIPBL, wskazuje, że ryzyko powtórnego wystąpienia z powodu mozaicyzmu germinalnego wynosi 0,89% (nieco mniej niż 1 na 100).

W przypadku genów (SMC1A i HDAC8) na chromosomie X (X-linked), w większości przypadków mutacja jest nowa w rodzinie. Jeśli matka nie jest dotknięta chorobą, ale jest nosicielką mutacji, prawdopodobieństwo powtórnego wystąpienia wynosi 50% (1 na 2) przy każdej kolejnej ciąży. Czasami poradnictwo genetyczne jest trudne, ponieważ dotknięte chorobą rodzeństwo może mieć różny obraz kliniczny (3,35,41,42). Dotyczy to również rodzin z mutacjami RAD21.

Jeśli nie przeprowadzono badań molekularnych, całkowite ogólne ryzyko powtórnego wystąpienia CdLS zostało w przeszłości obliczone na 1,5% (1½ na 100) (49) (R6).

sekcja podsumowująca

Przyczyny zaleceń dotyczących zespołu Cornelii de Lange:

R4: Klasyczny CdLS jest zwykle powodowany przez zmiany (mutacje) w NIPBL; jednakże zmiany w jednym z sześciu innych genów - SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 lub ANKRD11 - powinny być również brane pod uwagę, ponieważ mogą prowadzić do podobnego fenotypu.


R5: Mozaicyzm powinien być brany pod uwagę u osób z CdLS, u których wariant genu, o którym wiadomo, że powoduje CdLS, nie może być wykryty w komórkach krwi. W tym przypadku powinny być badane inne tkanki, takie jak fibroblasty (skóra), komórki policzka lub komórki nabłonka pęcherza moczowego z moczu.


R6: Poradnictwo genetyczne powinno być oferowane wszystkim rodzinom, w których członek rodziny choruje na CdLS. Rodziny powinny być poinformowane, że ryzyko nawrotu CdLS różni się w zależności od zaangażowanego genu. W postaciach niesprzężonych z genem X ryzyko nawrotu wynosi 0,89% z powodu mozaicyzmu germinalnego. W CdLS występuje dziedziczenie autosomalne dominujące, co oznacza, że jeśli obecna jest jedna kopia mutacji, u danej osoby wystąpią objawy kliniczne. U osób z rozpoznanym klinicznie CdLS ryzyko powtórnego wystąpienia choroby w rodzinie wynosi 1,5%.

Przetłumaczono z www.DeepL.com/Translator (wersja darmowa)

Znajdź inne strony, które mają ten sam temat co ta strona Moleculair diagnostic criteria14 Moleculair diagnostic criteria2
Antonie D. Kline, Joanna F. Moss, […]Raoul C. Hennekam
Antonie D. Kline, Joanna F. Moss, […]Raoul C. Hennekam

Adapted from: Kline, A. D., Moss, J. F., Selicorni, A., Bisgaard, A., Deardorff, M. A., Gillett, P. M., Ishman, S. L., Kerr, L. M., Levin, A. V., Mulder, P. A., Ramos, F. J., Wierzba, J., Ajmone, P.F., Axtell, D., Blagowidow, N., Cereda, A., Costantino, A., Cormier-Daire, V., FitzPatrick, D., Grados, M., Groves, L., Guthrie, W., Huisman, S., Kaiser, F. J., Koekkoek, G., Levis, M., Mariani, M., McCleery, J. P., Menke, L. A., Metrena, A., O’Connor, J., Oliver, C., Pie, J., Piening, S., Potter, C. J., Quaglio, A. L., Redeker, E., Richman, D., Rigamonti, C., Shi, A., Tümer, Z., Van Balkom, I. D. C. and Hennekam, R. C. (2018).

Adaptacja, wersja polska:
Studentów Uniwersytetu Gdańskiego

Adaptacja, wersja polska, napisana przez Studentów Uniwersytetu Gdańskiego, pod kierunkiem dr Wierzby z technicznym wsparciem WaihonaPedia, Gerritjan Koekkoek, bylibyśmy wdzięczni, gdybyś mógł nam dostarczyć poprawki

Praca nad polską adaptacją była możliwa dzięki wsparcie Polskich Rodzin

Historia strony
Ostatnio modyfikowane 2021/12/14 14:01 przez Mikołaj Młyński
Utworzone 2019/03/27 15:09 przez Gerritjan Koekkoek
Przetłumaczone na pl 2021/11/04 20:36 przez Gerritjan Koekkoek

About the website contents

All of the information on this WebSite is for education purposes only. The place to get specific medical advice, diagnoses, and treatment is your doctor. Use of this site is strictly at your own risk. If you find something that you think needs correction or clarification, please let us know at: 

Send a email: info@cdlsWorld.org