Quelles sont les causes du syndrome de Cornelia de Lange ?

Les causes génétiques du syndrome de Cornelia de Lange sont complexes et les recherches pour en comprendre toutes les causes génétiques sont toujours en cours. Le patrimoine génétique d'un enfant ne peut être modifié après la conception.

Le spectre du SCdL a été associé à une modification (mutation) du matériel génétique. En général, le SCdL est causé par une modification de l'un des sept gènes. Les gènes sont des instructions génétiques individuelles dans l'ADN qui font de nous ce que nous sommes. Les sept gènes associés au SCdL sont : NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 et ANKRD11 (R4). Une modification de l'un de ces gènes affecte ce que l'on appelle le complexe protéique cohésine (¹³,¹⁴,¹⁵,¹⁶,¹⁷,¹⁸).

Le complexe cohésine a de nombreuses fonctions. L'une d'entre elles consiste à réguler le processus de division multiple d'un œuf fécondé au cours du développement d'un bébé. Ce processus nécessite que tout l'ADN (matériel génétique présent) produise une deuxième copie de lui-même avant de se diviser. Des modifications du code génétique peuvent se produire lorsque l'ADN est copié. Le complexe cohésine régule également l'expression, la structure et l'organisation du code génétique d'une personne (¹⁹,²⁰,²¹,²²).

Si une modification du code génétique affecte l'un des sept gènes associés au spectre du SCdL, le complexe cohésine ne fonctionne pas correctement. Cela peut entraîner une altération du développement humain et on pense que c'est la cause sous-jacente du SCdL et des syndromes du spectre du SCdL.

Les causes connues du SCdL sont donc appelées cohésinopathies. Cela s'explique par le fait que les modifications des gènes associés au SCdL affectent le complexe cohésine. Cependant, toutes les cohésinopathies n'entraînent pas le SCdL.

Le complexe de cohésine comporte plusieurs parties. On pense qu'il y a un centre central qui comprend un anneau qui peut s'ouvrir pour maintenir les copies de l'ADN ensemble jusqu'à ce qu'elles se divisent, ainsi que des protéines associées qui aident à réguler le centre central. Les gènes codent toujours pour une seule protéine ; dans ce cas, chaque gène lié au SCdL code pour une partie différente du complexe protéique de la cohésine.

Les mutations qui se produisent dans les gènes peuvent avoir des effets faibles ou importants. Il peut y avoir de petites mutations uniques (mutations faux-sens) qui ne modifient qu'une seule partie du gène ; celles-ci ont tendance à produire des protéines qui peuvent être capables d'effectuer une partie du travail mais pas la totalité, ou qui effectuent le travail de manière légèrement différente. Les mutations plus importantes ou plus graves (mutations de perte de fonction) entraînent généralement des effets plus graves, comme l'absence totale de production de protéines. Les délétions au sein d'un seul gène, plus importantes que les mutations, peuvent entraîner des effets similaires à ceux d'une mutation de perte de fonction ou avoir des effets plus graves. Des variantes génétiques spécifiques (mutations ou délétions dans des gènes) ont été identifiées chez jusqu'à 84 % des personnes atteintes du syndrome SCdL.

Les sept gènes connus qui sont impliqués dans le SCdL diffèrent par les caractéristiques cliniques présentées (Voir tableau 2).

NIPBL

Le gène NIPBL codifie une protéine qui fait partie du centre de régulation de la cohésine et qui, avec un autre gène (MAU2), aide l'anneau à se charger sur l'ADN dupliqué. Des changements (mutations) dans le gène NIPBL peuvent être trouvés chez environ 70 % des personnes atteintes de CdLS. Le CdLS classique est généralement causé par des modifications de NIPBL (¹³,¹⁴). Les mutations faux-sens (petites mutations uniques) provoquent des phénotypes plus légers que les mutations de perte de fonction, comme décrit ici . Des délétions peuvent se produire dans le gène NIPBL chez environ 3 % des personnes atteintes de CdLS. En outre, un assez grand nombre de personnes atteintes du syndrome de CdLS classique présentent un mosaïcisme pour les mutations dans le gène NIPBL/, ce qui signifie que toutes les cellules testées ne présentent pas la mutation (par exemple, la mutation ne peut pas être trouvée dans un échantillon de sang, mais peut être détectée sur un écouvillon de joue qui prélève des cellules à l'intérieur de la joue).

Bien que les personnes présentant le phénotype classique de la maladie soient susceptibles de présenter des modifications du gène NIPBL, les personnes présentant des modifications des autres gènes responsables de la maladie peuvent également remplir les critères de la maladie classique.

SMC1A

SMC1A est responsable de la production et du maintien du composant central de l'anneau du complexe cohésine. Des modifications de SMC1A ont été trouvées chez environ 5 % des personnes atteintes de SCdL (³).

De nombreux individus présentant des modifications de SMC1A affichent généralement un phénotype non classique (³,¹⁵,¹⁶,²⁴,²⁹) et ont des sourcils plus fournis, un raccourcissement moindre de l'arête nasale et un visage plus rond par rapport aux individus présentant des modifications de NIPBL.

40 % des individus présentant des modifications de SMC1A affichent un phénotype qui ressemble davantage au /Syndrome de Rett (un autre trouble neurodéveloppemental associé à une déficience intellectuelle) qu'au CdLS (³,³⁰,³¹).

Le gène SMC1A se trouve sur le chromosome X. Il y a deux copies du chromosome X dans toutes les cellules des femelles et une seule dans toutes les cellules des mâles. Pour la majorité des gènes, l'un des chromosomes X des femelles est inactivé (éteint) pour obtenir le même équilibre que chez les mâles. Cependant, certains gènes ne sont pas inactivés et c'est le cas du SMC1A (³²). Cela signifie que les hommes sont généralement plus gravement touchés que les femmes, car ces dernières possèdent deux copies du gène, dont l'une est susceptible de ne pas présenter de mutation (³,¹⁵). Un cas de mosaïcisme pour un variant de ce gène a été signalé chez une seule personne (¹⁶).

SMC3

SMC3 est responsable de la production de l'autre grande partie de l'anneau du complexe central de cohésine. Des modifications de SMC3 ont été initialement signalées chez un seul individu atteint de SCdL non classique (¹⁶) et les modifications de ce gène sont une cause peu fréquente (1 %) du SCdL non classique (³³).

Des modifications du SMC3 ont toutefois été trouvées chez des personnes présentant une déficience intellectuelle, une petite taille (grandeur) et des anomalies congénitales (malformations congénitales) qui ne remplissent pas les critères du SCdL non classique (²⁴,³³). Les changements dans SMC3 sont généralement liés à des mutations faux-sens (petites mutations uniques ; comme décrit ici) (³³).

RAD21

RAD21 fait également partie du complexe central de cohésine (³⁴). Des modifications du RAD21 ont été trouvées dans un petit pourcentage (1 à 2 %) des causes du SCdL. Les individus présentant des changements dans le RAD21 sont signalés comme ayant un phénotype SCdL non classique (¹⁷,²⁴,³⁵). Des mutations par perte de fonction et des mutations faux-sens ont été signalées, ainsi que des délétions dans le gène RAD21 (³⁶). Il est difficile d'examiner la relation entre cette mutation génétique spécifique et les caractéristiques cliniques en raison du faible nombre d'individus signalés comme ayant une mutation dans le gène RAD21.

BRD4

BRD4 codifie une protéine qui s'associe au NIPBL et se fixe probablement à la protéine une fois que l'anneau de cohésine a lié l'ADN (³⁷). Le nombre d'individus rapportés avec des variantes impliquant le BRD4 est faible, mais une délétion qui inclut le BRD4 présente un phénotype atypique pour le SCdL.

HDAC8

Des modifications du gène HDAC8 ont été signalées pour la première fois chez des personnes atteintes du SCdL classique et non classique (¹⁸).Le HDAC8 est également sur le chromosome X mais il peut être inactivé. Il est important de noter que des modifications sur le HDAC8 peuvent également entraîner des caractéristiques qui ne ressemblent pas au SCdL (³⁹). Actuellement, des variants dans le HDAC8 ont été trouvés chez environ 5 % des personnes atteintes du SCdL (²⁴,³⁸,³⁹,⁴⁰,⁴¹,⁴²).

Le phénotype des personnes porteuses d'une mutation dans le gène HDAC8 varie considérablement. En général, les personnes porteuses d'une mutation dans le HDAC8 présentent un phénotype du SCdL non classique, mais certains individus remplissent les critères du SCdL classique. En plus des caractéristiques du SCdL, les personnes présentant une mutation dans le HDAC8 peuvent présenter d'autres caractéristiques distinctives.
Il s'agit notamment de : Une grande fontanelle antérieure (la zone molle sur la tête d'un nourrisson avant la rencontre des os du crâne à l'âge de 2 ans environ), des yeux très espacés ou une personnalité joyeuse.

Étant donné que le gène HDAC8 est inactivé de façon aléatoire lorsqu'il y a plus d'un chromosome X (⁴¹), les hommes et les femmes peuvent être affectés lorsqu'il y a une mutation dans ce gène. Certaines de ces femmes peuvent être tout à fait saines, et dans ces cas, la plupart présentent une inactivation non aléatoire du HDAC8 avec la mutation (⁴¹,⁴²).

ANKRD11

Des modifications du gène ANKRD11 ont été signalées chez plusieurs personnes présentant un phénotype du SCdL non classique (²⁴,⁴³ ), et d'autres ont été notées dans plusieurs observations cliniques. Les personnes présentant des modifications du ANKRD11 présentent des caractéristiques qui se chevauchent avec les caractéristiques faciales et les traits évocateurs du SCdL (voir Encadré 1).

Autres gènes

Des changements dans plusieurs autres gènes associés à un phénotype du spectre du SCdL ont également été trouvés. Les individus présentant des modifications de ces gènes présentent un petit nombre de caractéristiques cliniques observées dans le SCdL.

• Des modifications du gène EP300 ont été trouvées chez des individus présentant certaines caractéristiques suggérant le SCdL (⁴⁴).
• Des modifications du gène AFF4 ont été trouvées chez plusieurs personnes atteintes du syndrome CHOPS. Le terme "CHOPS" désigne une déficience cognitive (par exemple, des problèmes de mémoire, de communication et de réflexion), des traits faciaux grossiers, des malformations cardiaques, l'obésité, une atteinte pulmonaire, une petite taille et une dysplasie squelettique (trouble qui affecte les os/articulations et entrave la croissance). Le syndrome de CHOPS comprend des caractéristiques qui se chevauchent avec le SCdL (⁴⁵).
• Des modifications du gène NAA10 ont été trouvées chez certains individus présentant une certaine ressemblance avec le SCdL, limitée à la région autour des yeux (⁵).
• Des modifications du gène TAF6 ont été trouvées dans deux familles dont les enfants présentaient des caractéristiques qui se chevauchent avec celles du SCdL (⁴).

Mosaïcisme

Mosaicïsme, signifie qu'il existe différents groupes de cellules ayant un patrimoine génétique différent chez une personne. Cela signifie que certaines cellules de la personne seront porteuses de la mutation et d'autres non. On a constaté que le mosaïcisme est fréquent dans le cas du SCdL (²³). Environ 15 à 20 % des personnes présentant des caractéristiques classiques du SCdL ont des changements en mosaïque dans le gène NIPBL ; et bien que cela soit rare, les personnes atteintes du SCdL peuvent également avoir des changements en mosaïque dans le gène SMC3, RAD21 ou SMC1A. Ces changements en mosaïque ne peuvent pas être trouvés à l'aide d'un test génétique qui examine l'ADN d'un individu à partir de ses globules blancs (²³,²⁴,⁴⁶).

Dans certaines circonstances, si l'on découvre qu'un individu est porteur d'une mutation en mosaïque, on pense qu'il pourrait y avoir une variation de la sévérité des résultats cliniques. Cependant, il n'y a pas de preuve que cela se produise dans le cas du SCdL. Il est suggéré qu'il pourrait y avoir une sélection contre ces modifications génétiques survenant dans les cellules sanguines (⁴¹,²³,⁴⁶ ), ce qui signifie qu'elles peuvent ne pas être identifiées par des tests sanguins. Les tests génétiques peuvent évaluer l'ADN pour le mosaïcisme en examinant plutôt les fibroblastes (cellules du tissu conjonctif), les cellules buccales (cellules des joues) ou les cellules épithéliales de la vessie (cellules de l'urine) (R5) (²³,²⁴).

Risque de récurrence familiale

Le conseil génétique devrait être proposé à toutes les familles dont un membre est atteint du SCdL. Le conseil génétique consiste à donner aux futurs parents des conseils sur les risques d'avoir un enfant atteint d'une maladie génétique. Le groupe de consensus international sur le SCdL indique que le risque de récurrence du SCdL chez un futur enfant diffère selon le gène impliqué.

Les gènes (NIPBL, SMC3, RAD21, BRD4 et ANKRD11) qui ne se trouvent pas sur le chromosome X sont des gènes autosomiques (dominants), ce qui signifie que si une mutation est entièrement présente, les effets cliniques se produiront. La plupart du temps, la mutation est nouvelle dans la famille lorsqu'un enfant naît avec le SCdL. Des familles ont été signalées comme ayant plus d'un enfant atteint du SCdL, avec des parents non affectés (⁴⁷,⁴⁸). Cela est dû au fait qu'une petite population de certains des ovules ou des spermatozoïdes d'un parent est porteuse de la mutation (on parle de mosaïcisme germinal). Pour cette raison, on ne dit jamais que le risque de récurrence pour les futurs enfants est nul. Il est également possible qu'un parent très légèrement atteint, présentant une mutation dans l'un de ces gènes, ait 50 % (1 sur 2) de chances de transmettre cette mutation lors de chaque grossesse ultérieure. L'expérience conjointe des auteurs, basée sur 560 familles ayant un enfant avec une variante du NIPBL, est que le risque de récurrence dû au mosaïcisme germinal est de 0,89% (un peu moins de 1 sur 100).

Pour les gènes (SMC1A et HDAC8) situés sur le chromosome X (liés à l'X), la plupart du temps la mutation est nouvelle dans la famille. Si la mère n'est pas affectée mais porte la mutation, le taux de récurrence serait de 50 % (1 sur 2) à chaque grossesse ultérieure. Le conseil génétique est parfois difficile, car les frères et sœurs atteints peuvent présenter des anomalies cliniques variables (³,³⁵,⁴¹,⁴²). Cela est également vrai pour les familles présentant des mutations RAD21.

Si aucun test moléculaire n'a été effectué, le risque global de récurrence du SCdL a été calculé par le passé à 1,5 % (1½ sur 100) (⁴⁹). (R6).

Antonie D. Kline, Joanna F. Moss, […]Raoul C. Hennekam

_{Adapted from: Kline, A. D., Moss, J. F., Selicorni, A., Bisgaard, A., Deardorff, M. A., Gillett, P. M., Ishman, S. L., Kerr, L. M., Levin, A. V., Mulder, P. A., Ramos, F. J., Wierzba, J., Ajmone, P.F., Axtell, D., Blagowidow, N., Cereda, A., Costantino, A., Cormier-Daire, V., FitzPatrick, D., Grados, M., Groves, L., Guthrie, W., Huisman, S., Kaiser, F. J., Koekkoek, G., Levis, M., Mariani, M., McCleery, J. P., Menke, L. A., Metrena, A., O’Connor, J., Oliver, C., Pie, J., Piening, S., Potter, C. J., Quaglio, A. L., Redeker, E., Richman, D., Rigamonti, C., Shi, A., Tümer, Z., Van Balkom, I. D. C. and Hennekam, R. C. (2018).}

Adaptation, la version française:

Andrée Benz

_{Adaptation, la version française, écrite par : Andrée Benz avec le soutien technique de WaihonaPedia, Gerritjan Koekkoek. Nous vous serions reconnaissants si vous pouviez nous apporter des améliorations}

Le travail sur l'adaptation française a été financé par l'Association Fransaise Syndrome Cornelia de Lange (AFSCDL)

Source:

Diagnosis and management in Cornelia de Lange Syndrome: First international consensus statement. Nature Reviews Genetics, 19, 649-666, published on 11 juil. 2018

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Modifié par Gerritjan Koekkoek le 2023/08/29 13:50

Créé par Gerritjan Koekkoek le 2019/03/27 15:09

Traduit en fr par Gerritjan Koekkoek le 2021/09/28 17:54