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¿Qué es el Síndrome Cornelia de Lange?


El Síndrome Cornelia de Lange (SCdL) es una enfermedad rara del desarrollo que está presente desde el nacimiento. El síndrome recibe el nombre de la pediatra holandesa Cornelia de Lange, que describió el trastorno por primera vez en 1933 (1). Se estima que entre 1 de cada 10.000 y 1 de cada 30.000 individuos de la población tienen SCdL (2).

CEl SCdL puede afectar a diversas partes del cuerpo y las pacientes con SCdL pueden mostrar rasgos físicos, cognitivos y de conducta 1). Los rasgos cognitivos son procesos cerebrales tales como la memoria y el pensamiento. Las características de comportamiento se refieren a ciertos comportamientos que los pacientes con SCdL es más probable que tengan. Estas características pueden variar considerablemente entre los afectados y van desde pequeñas diferencias con respecto a otras pacientes hasta diferencias muy evidentes.

El SCdL clásico (o típico) puede ser reconocido fácilmente desde el nacimiento por un pediatra o un genetista clínico (un médico que diagnostica y atiende a familias con enfermedades genéticas). Esto se debe a que las pacientes con SCdL suelen presentar rasgos faciales característicos, patrones de crecimiento alterados y malformaciones en extremidades (ver Figura 1 en la siguiente página ). Estas características configuran el fenotipo SCdL clásico, cuyas características físicas, cognitivas y conductuales se asocian con el síndrome.

Es importante señalar que, si una persona es diagnosticada de SCdL, ésto no significa que vaya a mostrar todas las características asociadas con el síndrome. Puede haber, por ejemplo, diferentes grados de afectación en la cara o en las extremidades. También es muy importante recordar que cada persona con SCdL es única y tendrá también características heredadas de su familia.

El SCdL es un trastorno genético. Esto significa que está causado por un cambio en el material genético; este cambio se denomina mutación (o variante patogénica). Las causas genéticas del SCdL son complicadas y la investigación para comprenderlas sigue avanzando. El SCdL suele estar causado por una alteración en uno de los siete genes asociados al SCdL (los genes son la parte del ADN que contienen las instrucciones genéticas que nos hacen ser como somos). Los siete genes asociados con el SCdL se denominan: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8, ANKRD11 y BRD4. Una alteración en uno de estos genes afecta al llamado ‘complejo de cohesinas’. Esto significa que este complejo proteico no funciona como debería en las células del cuerpo, dando lugar a una alteración en el desarrollo del ser humano. Para más información, ver la sección ‘¿Qué causa el Síndrome Cornelia de Lange?’.

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Figura 1 | Fenotipo facial de pacientes con SCdL.
a | Fenotipo clásico de Cornelia de Lange por mutación en el gen NIPBL. b | Adulto con mutación en NIPBL y fenotipo clásico. d | Fenotipo no clásico en un paciente con mutación en el gen SMC1A. e | Fenotipo clásico en una paciente con mutación en el gen SMC3. f | Fenotipo no clásico en una paciente con mutación en el gen RAD21. g | Fenotipo no clásico en una paciente con mutación en el gen HDAC8. h | Fenotipo no clásico en una paciente con mutación en el gen ANKRD11.

A lo largo de los últimos 10 años se han desarrollado pruebas genéticas para el diagnóstico de individuos con trastornos de desarrollo. Estos estudios genéticos son realizados por genetistas moleculares y pueden identificar alteraciones en cualquiera de los siete genes asociados al SCdL. Las pruebas genéticas han demostrado que existe una coincidencia entre los genes causales y características físicas de los pacientes con SCdL y otros trastornos del desarrollo.

Por ejemplo, se han identificado algunos cambios en el gen SMC1A en pacientes con algunas características que se asemejan al síndrome de Rett (otro trastorno del neurodesarrollo que se asocia con discapacidad intelectual) y otras que forman parte del SCdL. Esto se produce a pesar de que se haya confirmado que el SMC1A es un gen causante del SCdL (3). Otro ejemplo es que algunos individuos muestran alteraciones en genes (como el ANKRD11 y el NAA10) que se asocian con alteraciones del desarrollo diferentes al SCdL, pero muestran características del fenotipo SCdL (4,5).

Como consecuencia, el fenotipo global del SCdL se ha reclasificado como ‘espectro’, entendiéndose éste como un rango de hallazgos y características clínicas (ver Imagen 2). El espectro SCdL incluye el fenotipo clásico (típico) del SCdL, junto con otros síndromes con características similares pero no clásicas (atípicas) del SCdL, que son causados por alteraciones en genes asociados al SCdL.

El espectro SCdL incluye el fenotipo clásico (típico) del SCdL, junto con otros síndromes con características similares pero no clásicas (atípicas) del SCdL, que son causados por alteraciones en genes asociados al SCdL.

Otros fenotipos que comparten rasgos clínicos con el SCdL Fenotipo no clásico de SCdL Fenotipo clásico de SCdL Mutación en un gen implicado en el mal funcionamiento de las cohesinas Espectro SCdL ? Variante en otro gen

Figura 2 | Los fenotipos clasificados como SCdL pueden definirse como ‘espectro SCdL’.
Los siete genes identificados que se asocian al SCdL afectan al  complejo de cohesinas. El espectro SCdL incluye pacientes con el fenotipo clásico en los que el gen afectado se ha identificado o no (si un estudio genético no ha podido confirmar el diagnóstico de SCdL, éste puede ser realizado por la valoración de sus características clínicas). El espectro SCdL también incluye pacientes con un fenotipo no clásico del SCdL que tienen una mutación en un gen del complejo de cohesinas. También hay pacientes con mutaciones en alguno de los genes implicados en el funcionamiento de las cohesinas pero se parecen poco o nada al fenotipo clásico del SCdL. Estos pacientes no se incluyen dentro del espectro SCdL. Tener en cuenta que tanto en el SCdL clásico como en el SCdL no clásico, los pacientes pueden tener una afectación de leve a grave. El signo de interrogación a la derecha de la figura indica que pueden existir genes cuyas mutaciones den lugar a fenotipos incluidos en el espectro SCdL pero que no tienen una función en el complejo de cohesinas. Aunque hoy día dichos genes aún no se han identificado, se asume su existencia y deben tenerse en cuenta.

La agrupación de pacientes con fenotipos del espectro SCdL ayuda al intercambio de conocimientos entre sus familias. Esto significa que se pueden apoyar unas a otras y conseguir una mayor visibilidad para los profesionales clínicos e investigadores. Sin embargo, la identificación de diferencias entre los pacientes incluidos en el espectro SCdL también es importante para proporcionar un cuidado individualizado.

El Grupo Internacional de Consenso en SCdL

A causa de la gran variabilidad clínica del espectro SCdL, así como de las necesidades de cuidado y tratamiento de los pacientes afectados, un grupo de expertos internacionales ha formado el “Grupo Internacional de Consenso en SCdL” para realizar una serie de recomendaciones, las más importantes de las cuales se describen y explican en este documento, que además incluye al final una lista completa de las mismas. Los expertos de este grupo forman parte del Consejo Científico Asesor de la Federación Mundial de Asociaciones de Familias con SCdL.

¿Cuáles son las características físicas del SCdL?

Hay una combinación de signos y síntomas que definen el fenotipo del espectro SCdL. Los expertos del Grupo Internacional de Consenso en SCdL (ver Tabla 1 sobre el proceso de votación) las
han clasificado como rasgos principales (que se consideran más comunes en el SCdL) o rasgos sugerentes (que son menos específicos del SCdL) (Recomendación 1 = R1). A la hora de valorar estas características, a cada uno de los rasgos principales se le asignan 2 puntos si está presente, asignándose solo 1 punto a cada rasgo sugerente si está presente (R2; Ver Cuadro 1).

Tabla 1: Detalle del proceso de consenso por votación Delphi (proceso de comunicación estructurada entre un panel de expertos utilizado para llegar a un consenso sobre las recomendaciones para el SCdL).

Nivel de evidenciaDefinicíonVotos (%)
+++La evedencia o acuerdo general indica completo acuerdo con la recomendación≥70
++La evedencia o acuerdo general están a favor de la recomendación50–69
+La evedencia o acuerdo general son débiles para la recomendación26–49
Insuficiente evidencia o acuerdo general sobre la recomendación<26

Treinta y siete expertos internacionales votaron las recomendaciones de manera digital. Agrupando todas las recomendaciones, más del 90% de los expertos estaban de acuerdo con ellas. Los representantes de las asociaciones de pacientes no votaron.

Cuadro 1:  Características clínicas del SCdL

 Característica Hallazgos principales1 Hallazgos sugerentes2
Cejas unidas en la línea media y/o tupidas (sinofridia)X
Nariz cortaX
puente nasal cóncavo (puente nasal que se curva hacia adentro (atrás) de una línea imaginaria que conecta la raíz y punta nasales)X
nariz con una punta orientada hacia arribaX
Philtrum alargado y liso (sin hendidura vertical en el centro del labio superior)X
Labio superior finoX
comisuras bucales curvadas hacia abajoX
Presencia de un número de dedos inferior al normal y/o ausencia congénita de dedos de la mano y/o del pieX
Hernia diafragmática congénita (abertura anómala del diafragma presente desde el nacimiento)X
Retraso global del desarrollo y/o discapacidad intelectual/trastorno del aprendizajeX
 Retraso del crecimiento prenatal (retraso del crecimiento antes del nacimiento)X
Retraso del crecimiento posnatal (retraso del crecimiento después del nacimiento)X
Microcefalia (tamaño reducido de la cabeza, puede ocurrir antes o después del nacimiento)X
Manos y/o pies pequeñosX
Quinto dedo corto (manos)X
Exceso anómalo de vello corporal (hirsutismo)X
  1. ^ los que se consideran más frecuentes; 2 puntos cada uno si está presente
  2. ^ menos específicos del SCdL; 1 punto cada uno si está presente

Puntuación clínica

  • 11 puntos y al menos 3 hallazgos principales: SCdL clásico
  • 9-10 puntos y al menos 2 hallazgos principales: SCdL no clásico
  • 4-8 puntos y al menos 1 hallazgo principal: realizar estudio genético de SCdL
  • 4 puntos: estudio genético de SCdL no indicado

Es importante recordar que un paciente con SCdL puede no tener todas estas características, pudiendo presentar la mayoría de estos hallazgos o tan solo algunos.

Criterios clínicos del espectro SCdL (puntuación)

El Grupo Internacional de Consenso en SCdL ha acordado unos criterios para el espectro SCdL que se basa en los hallazgos principales y sugerentes (como se muestra en el Cuadro 1, página 5). Estos criterios se basan en la puntación total obtenida.

  • Una puntuación de 11 o más indica SCdL clásico si al menos 3 hallazgos principales están presentes. Si se alcanza una puntuación de 11 o más, se confirma el diagnóstico de SCdL, con independencia de si hay una alteración en uno de los 7 genes asociados al SCdL.

  • Una puntuación de 9 ó 10 indica SCdL no clásico, si al menos 2 hallazgos principales están presentes.
  • Una puntuación de 4 o más es suficiente para justificar la petición de un estudio genético del SCdL, si hay al menos un hallazgo principal presente.
  • Una puntuación de 4 o menos es insuficiente para justificar un estudio genético de SCdL.

The following figure shows some of the cardinal features of CdLS:

Figura 3: Rasgos faciales principales del SCdL. Los rasgos faciales más característicos del SCdL incluyen la unión de las cejas en la línea media, cejas tupidas, una nariz corta, puente nasal cóncavo y punta nasal curvada hacia arriba, un philtrum alargado y liso, un labio superior fino y/o comisuras de la boca curvadas hacia abajo. Las anomalías no faciales (no mostrados) que se consideran hallazgos principales del SCdL incluyen la ausencia de uno o más dedos (pueden faltar todos) en manos y/o pies, y hernias en el diafragma.

Puntuaciones de gravedad

Se han descrito procedimientos de puntuación de gravedad para indicar el grado de afectación del SCdL (2,10,11,12). Debe tenerse en cuenta que ninguno de estos procedimientos cuantifica la gravedad del paciente con SCdL basándose en cómo la experimienta la familia. Los procedimientos de puntuación tampoco estiman la gravedad de todos los sistemas orgánicos que pueden estar afectados en el SCdL.

El Grupo Internacional de Consenso en SCdL sugiere que los actuales sistemas de puntuación de gravedad deben utilizarse con precaución. El Grupo reconoce la necesidad de diseñar un sistema de puntuación de gravedad en función de lo experimentado por las familias (R3).

Sección resumen

Recomendaciones sobre características físicas:

R1: El espectro SCdL abarca un rango de fenotipos que incluyen el SCdL clásico (típico) y SCdL no clásico (atípico), que se caracterizan por una combinación de hallazgos físicos (ver Cuadro 1).


R2: El Grupo Internacional de Consenso en SCdL propone criterios de consenso basados en la presencia de una combinación de signos y síntomas (ver cuadro 1). El diagnóstico del SCdL clásico puede confirmarse si se alcanza una puntuación de 11, con independencia de la presencia de una mutación en un gen asociado al SCdL.


R3: Los sistemas de puntuación de gravedad de los que se dispone actualmente deben utilizarse con precaución, pues no reflejan adecuadamente la gravedad tal y como la experimentan los pacientes con SCdL y sus familias.


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Antonie D. Kline, Joanna F. Moss, […]Raoul C. Hennekam
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Adapted from: Kline, A. D., Moss, J. F., Selicorni, A., Bisgaard, A., Deardorff, M. A., Gillett, P. M., Ishman, S. L., Kerr, L. M., Levin, A. V., Mulder, P. A., Ramos, F. J., Wierzba, J., Ajmone, P.F., Axtell, D., Blagowidow, N., Cereda, A., Costantino, A., Cormier-Daire, V., FitzPatrick, D., Grados, M., Groves, L., Guthrie, W., Huisman, S., Kaiser, F. J., Koekkoek, G., Levis, M., Mariani, M., McCleery, J. P., Menke, L. A., Metrena, A., O’Connor, J., Oliver, C., Pie, J., Piening, S., Potter, C. J., Quaglio, A. L., Redeker, E., Richman, D., Rigamonti, C., Shi, A., Tümer, Z., Van Balkom, I. D. C. and Hennekam, R. C. (2018).

Traducción al español:
Feliciano Ramos

Adaptada para el público general, familias afectadas y profesionales no familiarizados con el síndrome. Traducción al español realizada por: Enrique Serrano y Feliciano Ramos

Historial de la página
Última modificación por Gerritjan Koekkoek el 2023/08/29 13:48
Creado por Gerritjan Koekkoek el 2019/03/27 15:09
Traducido a es por Lara Tauritz Bakker el 2020/01/04 12:20

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     


  

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