Mécanismes moléculaires sous-jacents à la déficience du développement neural dans les modèles CDLS
Le syndrome de Cornelia de Lange (CDLS) est une maladie génétique rare, affectant plusieurs organes, y compris le système nerveux central. CDLS est principalement causé par des mutations autosomiques dominantes ou liées à l'X dans cinq gènes : NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 et HDAC8. Ces gènes codent pour les protéines du complexe de la cohésine qui joue un rôle central dans la régulation de l'expression génique. En effet, nous et d'autres avons déjà signalé que la voie canonique WNT, un contrôleur maître du développement neurologique, est régulée à la baisse dans les modèles CDLS.
Ici, nous avons exploré les effets améliorateurs possibles de l'activation chimique de la voie WNT dans des modèles CDLS in vitro et in vivo. Tout d'abord, nous avons traité des lignées cellulaires lymphoblastoïdes de donneurs sains et de patients CDLS avec des activateurs de la voie WNT pendant la phase exponentielle de croissance. Nous avons constaté que le traitement au lithium rétablissait le taux de prolifération et induisait l'expression du gène CyclinD1, généralement trouvé en petite quantité dans les cellules de patients CDLS. Nous avons ensuite analysé un modèle d’expérimentation animal in vitro CDLS, dans lequel la prolifération et la différenciation des cellules souches neurales sont considérablement réduites. Ces défauts ont été réduits lors d'une exposition chimique au lithium. Enfin, nous avons utilisé un modèle Drosophila melanogaster (mouche du vinaigre) CDLS qui montre un développement anormal du corps et une structure du système nerveux central impliquée dans l'apprentissage et la mémoire. En se nourrissant de lithium, une diminution significative des défauts a été observé à travers les générations.
Nos données réunies confirment une altération de la voie canonique dans le CDLS, expliquant peut-être les altérations neurodéveloppementales typiques, et révèlent que des activateurs, tels que le lithium, pourraient contribuer au développement de thérapies CDLS à l'avenir.
Conflicts of interest: none.
Worldconference 2019, Germany and Netherlands, Ahrweiler, published on 31 juil. 2019
